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乙肝表面抗原及抗体都为阳性,是什么情况?

【全副武装搬运工的回答(17票)】:

从我的专栏文章贴过来的。

HBsAg(表面抗原)是HBV感染后最早出现的血清学标志物,一般来说,HBsAg的存在意味着HBV感染,而HBV感染者若能完全清除病毒,那么HBsAg消失,anti-HBs(表面抗体)逐渐产生,或在HBsAg接近消失前,anti-HBs逐渐升高。

我们通常认为anti-HBs有中和并清除HBsAg的功能,其出现意味着对HBV的免疫。但临床上确实能见到慢乙肝患者(非急性感染者)在“两对半”检验中HBsAg与anti-HBs共存的情况,1976年Arnold等[1]最早报道了这种现象。据估计,这种共存现象的发生率在2.43-8.9%[2],其具体机制尚存在争议,但目前认为,免疫逃避株的出现可能是主要原因。

笔者检索了pubmed及知网,将可能的HBsAg/anti-HBs共存的原因列举如下:

1)检测误差:随着酶免疫试剂质量的不断提高,因试剂盒质量因素造成的检验误差逐渐减少。JangJS等[3]用三种检测方法(AbbottArchitect,Dia-Sorin Liaison-XL 和RocheModular-Cobas)验证AbbottArchitect发现的HBsAg与anti-HBs共存的样本,提示98%的样本被确证为HBsAg与anti-HBs共存,其中65%的样本三种检测方案的检测结果均一致。

2)基因突变:包括前S区及S区(图1[4])的突变均可能造成野生株诱生的anti-HBs无法中和突变株的HBsAg(体液免疫层面),于是会出现HBsAg与anti-HBs共存的现象。也有证据表明,由于CTL表位的突变,免疫逃逸甚至能发生在T细胞(细胞免疫)层面[5]。

  • 前S区包括了T细胞和B细胞识别的数个表位(图2[6]),因此前S区的突变可能导致HBV的免疫逃逸,有研究表明HBsAg与anti-HBs共存的患者更常发生前S区的缺失突变[7][8];

  • S区主要可以分为N端(氨基酸1-99)、主要亲水区域major hydrophilicregion (MHR)(氨基酸100-169)及C段(氨基酸170-226)。主要亲水区域major hydrophilic region (MHR)里的a抗原决定簇(氨基酸124-147or 149,见图3[9])是HBsAg被anti-HBs及免疫细胞识别的主要靶位,有部分研究表明在表面抗原和表面抗体共存的患者中,a决定簇的氨基酸突变置换的发生率更高[2][5][10-13],而a抗原决定簇内及周围的氨基酸置换可能改变HBsAg和T细胞表位的构象,进而改变免疫原性。
  • 编码HBV逆转录酶的RT区的第8-236个氨基酸与编码HBsAg的区域重合(图1 和 图3), 特别是RT区与抗病毒药物耐药相关的区域与HBsAg的C端重合,因此HBsAg基因的突变也可能影响HBV的复制能力及对抗病毒药物的反应。

图1

图2

图3

3)不同的HBV 亚型共感染以致于检测到的anti-HBs不是针对共存的HBsAg的中和抗体[14][15][16]。比如ZhangJM等[16]的研究发现共存组与对照组HBsAg的氨基酸置换率没有统计学差异,血液中没有发现HBsAg-anti-HBs的循环免疫复合物,anti-HBs对共存的HBsAg有反应,但亲和力极低,提示共存的anti–HBs与HBsAg隶属于不同的HBV亚型。

4)病情趋向于恢复:这种情况比较少见[17]。与急性感染不同,慢乙肝患者的HBsAg/anti-HBs共存状态往往比较持久和稳定,多数研究都发现延长观察时间这种共存状态并不会改变[2,10,13,16]。

5)接种了疫苗或注射了HBIG,这种anti-HBs缺乏对突变株的中和作用[18]。

虽然慢乙肝患者HBsAg/anti-HBs共存是个老话题,但近几年来仍不断有新文献发表以探讨慢乙肝患者出现这种共存的几率、原因及临床意义。以下是近两年来我国关于这个话题的研究举例:

  • 2015年,四军大的Pu Z等[5]的一项队列研究共分析了63412份样本,发现HBsAg与anti-HBs共存的比例为2.93%。共存组HBeAg阳性率及HBVDNA阳性率均高于对照组。共存组S基因的突变率显著高于对照组(2.42vs 1.33/100个氨基酸,p<0.05),此外,共存组的a抗原决定簇、CTL 表位 S41-49, CTL 表位S 87-95, CTL 表位S 207-216 and CTL 表位S 213-226的突变率均高于对照组,发生较频繁的突变往往位于HBsAg决定抗原性的肽链里。
  • 2016年,武汉大学人民医院的Ding F等[13]人发现,中国C基因型患者HBsAg与anti-HBs共存的比例为3.0%(36/1194)。共存组的MHR区域(2.67 vs 0.67/100个氨基酸,p=0.000),特别是a抗原决定簇(4.12 vs1.47/100个氨基酸,p=0.022)、及RT区重叠的区域的氨基酸多态性均高于对照组。a抗原决定簇内的sI126S/T是发生率最高突变。共存组患者存在sQ129R,sG130N, sF134I, sG145R等与免疫原性改变有关的突变,而对照组没有。但是,RT区与HBsAgC端重叠的部分(与抗病毒药物耐药相关的部分),共存组与对照组的氨基酸置换率没有统计学差异。

  • 2016年,南京鼓楼医院的Liu Y等[2]的一项病例对照研究共分析了13080例样本,HBsAg与anti-HBs共存的比例为3.3%。该团队发现,共存组的HBVDNA水平、HBsAg水平及ALT水平均低于对照组(提示anti-HBs的确能部分中和HBsAg清除部分循环HBV,但这种作用并不全面)。前S区突变比例在共存组与对照组间没有统计学差异(17.2%vs 18.6%,p=0.835)。S突变比例共存组要高于对照组(2.96vs 2.34/100个氨基酸,p=0.001),C(2.93 vs 1.68/100个氨基酸,p<0.05)、MHR区域(2.67 vs1.94/100个氨基酸,p<0.05)、a抗原决定簇(4.36 vs 2.32/100个氨基酸,p<0.01)、逆转录酶区(1.82 vs1.43/100个氨基酸,p=0.007)共存组的突变率均高于对照组。此外,a抗原决定簇区域的点突变率共存组高于对照组(57.8%vs 38.6%,p<0.05),但这种差异只在C基因型的患者中显著(68.3%vs 36.9%,p<0.01),第126、129、131、133位氨基酸是常见的a抗原决定簇内的突变位点,但G145R/A这种能导致对抗-HBS免疫逃逸致使接种过疫苗仍能被感染的突变在共存组及对照组中发生率无统计学差异。该团队对共存组中14例患者跟踪随访了平均15.5个月的时间(4-33个月),期间患者不接受抗病毒治疗,发现HBsAg、anti-HBs、HBV DNA、ALT、HBeAg阳性率均无显著变化。

此外,有部分回顾性研究提示,HBsAg/anti-HBs共存的患者发生肝细胞肝癌的风险增加[7,19],然而这种相关性是否直接?这让我们想起之前有研究提示的“肝细胞肝癌的发生与更年长的患者相关”“ HBsAg/anti-HBs共存与更年长的患者相关”,“前S区缺失突变与肝细胞肝癌相关”“HBsAg与anti-HBs共存和前S区突变相关”,“肝细胞肝癌与积累更多的突变相关”“ HBsAg/anti-HBs共存与积累更多的突变相关”(A与B有关,B与C有关,那么A与C是否相关?)。不论如何,这种报道至少让临床工作者对HBsAg/anti-HBs共存患者有了新的关注。

总的来说,在慢乙肝患者中,HBsAg/anti-HBs共存的现象的确真实存在。其共存的原因目前尚存在争议,但近来诸多研究均表明这种共存可能与HBV基因的前S区及S区,特别是S区的a抗原决定簇周围的基因突变所导致的氨基酸置换相关。目前这种共存是否影响口服抗病毒药物的疗效及是否增加肝硬化、肝癌的风险证据尚不充分,但值得临床研究者进一步关注和探讨。

参考文献

[1]Arnold W, Hess G, Meyer zum Buschenfelde KH et al. Simultaneous occurrence inthe serum of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and antibodies against HBsAg(Anti-HBs) of different subtypes. Serologic and fluorescence histologic studies.Verh Dtsch Ges Inn Med 1976; 82(Pt 1): 405–407.

[2]Liu Y, Zhang L, Zhou JY, et al. Clinical and Virological Characteristics ofChronic Hepatitis B Patients with Coexistence of HBsAg and Anti-HBs. PLoS One. 2016 Jan 11;11(1):e0146980.

[3]Pancher M, Désiré N, Ngo Y, et al. Coexistence of circulating HBsAg andanti-HBs antibodies in chronic hepatitis B carriers is not a simple analyticalartifact and does not influence HBsAg quantification. J Clin Virol. 2015Jan;62:32-7.

[4] NassalM. HBV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure ofchronic hepatitis B. Gut. 2015 Dec;64(12):1972-84.

[5] PuZ, Li D, Wang A, et al. Epidemiological characteristics of the carriers withcoexistence of HBsAg and anti-HBs based on a community cohort study. J ViralHepat. 2015 Dec 14

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[7]Jang JS, Kim HS, Kim HJ, et al. Association of concurrent hepatitis B surfaceantigen and antibody to hepatitis B surface antigen with hepatocellularcarcinoma in chronic hepatitis B virus infection. J Med Virol. 2009Sep;81(9):1531-8

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[9] RomanòL, Paladini S, Galli C, et al. Hepatitis B vaccination. Hum Vaccin Immunother.2015;11(1):53-7.

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[11]Liu W, Hu T, Wang X et al. Coexistence of hepatitis B surface antigen andanti-HBs in Chinese chronic hepatitis B virus patients relating to genotype Cand mutations in the S and P gene reverse transcriptase region. Arch Virol2012; 157(4):627–634.

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[13]Ding F, Miao XL, Li YX, et al. Mutations in the S gene and in the overlappingreverse transcriptase region in chronic hepatitis B Chinese patients withcoexistence of HBsAg and anti-HBs. Braz J Infect Dis. 2016 Jan-Feb;20(1):1-7.

[14]Tsang TK, Blei AT, O’Reilly DJ,Decker R. Clinical significance of concurrenthepatitis B surface antigen and antibody positivity. Dig Dis Sci 1986; 31(6):620–624

[15]Hayashi J, Noguchi A, Nakashima K, Morofuji M, Kashiwagi S. Frequency ofconcurrence of hepatitis B surface antigen and antibody in a large number ofcarriers in Okinawa, Japan. Gastroenterol Jpn 1990; 25(5): 593–597.

[16]Zhang JM, Xu Y, Wang XY et al. Coexistence of hepatitis B surface antigen(HBsAg) and heterologous subtype-specific antibodies to HBsAg among patientswith chronic hepatitis B virus infection. Clin Infect Dis 2007; 44(9):1161–1169

[17] 肖征, 周光,对血清中乙型肝炎表面抗原与表面抗体同时阳性现象的探讨,中华医院感染学杂志2008 年第18 卷第11 期

[18] 王珍光,邓芝云,郭建巍 等,乙型肝炎病毒表面抗原与表面抗体同时阳性的血清学模式初步研究,国际检验医学杂志2011年8月第32卷第13期

[19]Seo SI, Choi HS, Choi BY, Kim HS, Kim HY, Jang MK. Coexistence of hepatitis Bsurface antigen and antibody to hepatitis B surface may increase the risk ofhepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection: aretrospective cohort study. J Med Virol 2014; 86 (1): 124–130.

【张小影的回答(2票)】:

估计正好在抗原从阳转阴,抗体从阴转阳的交接期,正好查的。抗原没有完全被抗体中和,抗体也没有完全和抗原结合的时期。

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