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微信里面疯转的“双人嵌合体”人,他们的免疫系统是怎么工作的?

【白寄腋的回答(21票)】:

嵌合体当中,两个来源的MHCI都在胸腺中存在并导致相关的T细胞克隆被清除,使免疫系统形成对两个来源细胞的免疫耐受,因此不至于相互攻击;

或者是初生时免疫功能不完善,高剂量的不同来源MHC标记使机体对其产生了免疫耐受;

抑或两个来源的免疫细胞互相干扰,使得无法互相攻击或者互相攻击造成了针对另一群细胞的免疫缺陷;

再有可能是生殖腺免疫系统有区域性的豁免环境从而使嵌合部分得以存活并产生精子,而身体中其他部分的嵌合部分已经被清除。

嵌合体当中对两套MHC不排斥的现象称为“免疫耐受”

免疫耐受是很重要的免疫学现象:当人移植供体器官后,要构建受体对器官的免疫耐受来保护器官不受免疫攻击;当病毒感染人体(例如HBV)以及癌症发生中,要解除免疫耐受才能使免疫系统攻击感染细胞和癌细胞。

Mr. Alex Ritter with Dr. Bi-Chang Chen (Academia Sinica, Taipei, Taiwan), Dr. Wesley Legant (Janelia Farm Research Campus, Ashburn, VA), Dr. Liang Gao (Stony Brook University, Stony Brook, NY)

National Institutes of Health

Washington, D.C., USA

Killer T cell engaging a cancer cell

Light Sheet Microscopy

1000x

T细胞与癌细胞的“死亡之吻”。公众中有不少人认为活动剧烈的细胞是狰狞的癌细胞,其实恰恰相反,癌细胞是机体内“好逸恶劳”的“无业游民”,细胞毒性T细胞才是狰狞的杀手。一般情况下癌细胞会被T细胞追踪并消灭,但由于基因突变等原因癌细胞获得了表面的“停止”信号之后,T细胞就不再对癌细胞进行杀伤,形成癌症。

免疫细胞在体内会不断产生(并积累记忆细胞),因此免疫耐受并不是某一个事件引起的不可逆现象,而是一个免疫系统状态的维持,并不是胚胎期形成便“一劳永逸”的。

来自维基百科Systemic lupus erythematosus系统性红斑狼疮的典型症状:蝶形红斑。系统性红斑狼疮,即SLE是免疫疾病中最普遍、最受关注的一种多原因疾病,免疫系统任何的功能失调都可能与SLE相关。大致上,SLE是免疫系统功能紊乱而失去对自体组织的免疫耐受,攻击全身几乎所有脏器的一种全身性免疫疾病。即使是这样严重而普遍的疾病,我们目前依然对其本质知之甚少,甚至连病程变化都不清楚。免疫学是生物学中最复杂的部分之一。

免疫耐受可以分为许多类型,在这个问题中,我们着重讨论组织相容复合物,即MHC介导的免疫识别。

MHC分为MHCI和MHCII两大类:

MHCI分布于体内绝大多数细胞上,其功能是将细胞内生命活动中设计的肽片段呈递到膜表面。由于每个细胞的状态和功能各不相同,表面的MHCI上肽段的种类也就各不相同,相当于每一个细胞内部环境的“身份证”。杀伤T细胞上的CD8分子与MHCI恒定区特异性结合,如果上面承载的肽段与T细胞的TCR匹配,激活的杀伤T细胞就会攻击靶细胞。作为补充,自然杀伤细胞会杀伤MHCI表达量下降的细胞(一些病毒入侵后会下调MHCI表达,阻止“感染”的信号呈递到杀伤T细胞以防止宿主被杀伤);

MHCII大多分布于能摄取抗原的抗原呈递细胞上,其功能是将摄入的抗原水解产物呈递到膜表面。辅助T细胞上的CD4分子与MHCII恒定区特异性结合,如果上面搭载的抗原标志与T细胞的TCR匹配,辅助T细胞就被激活而获得激活呈递抗原的抗原呈递细胞(APC)的能力,激活后的APC才能激活杀伤T细胞。

与许多人设想的不同,免疫细胞并不能直接辨别靶细胞的“善恶”。没有激活的T细胞如同一个个手持通缉令的赏金猎人,四处搜寻能对上“通缉令”——也就是其免疫受体——的MHC。活化时的MHC来自于抗原呈递细胞(APC),APC能摄取抗原并将消化后产生的特征肽段暴露在MHC上,形成该肽段独一无二的表位。一旦T细胞(CD4+)找到匹配的MHCII,在辅助T细胞(CD4+)进一步的“许可”信号下,APC就会激活,进而通过MHCI激活杀伤T细胞(CD8+),从而大量增殖并具备真正的杀伤力。这个时候,T细胞就会对具有对应MHCII的、没有“阻止”信号的细胞展开攻击,不再需要“许可”信号。

那么免疫系统是如何确认哪些抗原会被“通缉”呢?

T细胞在胸腺的发育过程中,会产生难以置信的受体类型数量,来覆盖几乎所有抗原表位。接下来T细胞要经历一个选择的过程。阳性选择根据细胞对MHC的亲和力强弱,不能结合MHCII的细胞克隆被剔去;阴性选择中会根据细胞对不同MHC的亲和力强弱,剔去能结合自身抗原对应的MHC的细胞克隆。这一过程产生的免疫耐受称为“中枢耐受”。这样,胸腺中成熟的T细胞就具有对MHCII适当的亲和力,并不会持有“良民”的“通缉令”。

有研究显示

【?】,胸腺组织能异位表达全身非胸腺组织的抗原,甚至能搜集体内的各种抗原。还有实验

【?】证明向兔胸腺注射病毒能引发对该病毒的免疫耐受。一些没有被筛选的自反应性克隆在外周系统当中由于缺乏必要的“许可”信号会保持“沉默”状态,乃至凋亡,称为“外周耐受”;对于极端高剂量和极端低剂量的抗原,免疫系统也能诱发免疫耐受。克隆选择和免疫耐受是一个很久远的科学难题,至今我们依然不是非常理解。我们一直认为中枢耐受剔除了90%以上的自身免疫细胞,但现在越来越多的文献报告外周中能产生自身免疫的淋巴细胞比例并不比能对外来抗原产生免疫的淋巴细胞少。

对于这个问题,我们可以简单的回答:嵌合体当中,两个来源的MHCI都在胸腺中存在并导致相关的T细胞克隆被清除,使免疫系统形成对两个来源细胞的免疫耐受,因此不至于相互攻击。或者是初生时免疫功能不完善,高剂量的不同来源MHC标记使机体对其产生了免疫耐受。抑或两个来源的免疫细胞互相干扰,使得无法互相攻击或者互相攻击造成了针对另一群细胞的免疫缺陷。再有可能是生殖腺免疫系统有区域性的豁免环境从而能存活并产生精子,而身体中其他部分的嵌合部分已经被清除。

值得注意的是,一个卵子与两个精子受精是几乎不可能发生的,卵细胞外层有放射冠和透明带厚厚的保护层,两个精子同时穿透是很罕见的;接触精子瞬间,卵细胞膜表面会发生卵黄膜封闭,阻止其他精子融合。发育成胚胎更是天方夜谭:动物的多倍体往往是致死的,人类到现在也没有多倍体的报道

卵细胞是由放射冠、透明带、卵黄膜(由外到内)层层包裹起来的“深闺少女”,只有最先穿透的一个精子可以与之融合受精。

这里想说的实际情况应该是两个独立的受精卵(两个卵子和两个精子)在发育中嵌合。这种情况在自然界是时有发生的。

2012年走红的嵌合体猫Venus,这是一种典型的嵌合现象。

昆虫大量繁殖的特征使得嵌合体昆虫时常被发现,甚至有雌雄嵌合的个体报告。值得注意的是,嵌合并不一定是左右平分。

另一种表型不同归因于发育过程中突变(人工或自然)的发生,一类是某个细胞基因突变,导致由这个细胞发育而来的部分全部带有这个突变,表现出局部的表型嵌合;另一类是细胞有丝分裂时染色体分配异常,同源染色体分离,导致杂合子母代细胞分裂产生两个表型不同的纯合子子代细胞,最终在个体层次形成相邻(假设子代细胞不迁移)的纯合表型嵌合区域。

有些人两只眼睛单双眼皮的表型不一样,可能就是胚胎发育时同源染色体分离的结果。

最后,这个微博新闻描述的情况与基因工程中获取转基因动物的方式的确是一模一样的。但是免疫耐受的环节略有区别:人嵌合体中两群细胞具有不同的MHC分子,(非改变MHC的)转基因动物一代中的两群细胞MHC分子相同但所呈递的特征肽不同。因此嵌合体中的免疫耐受可能更复杂些。

【LongGui的回答(4票)】:

分子免疫还是6年前学的,有点忘记了。我还记得的部分是说免疫系统主要是在胚胎和新生时期与自体抗原充分接触,得到"训练",产生对自体的免疫耐受的。连体婴儿的主要组织在胚胎和新生时期与免疫系统产生了充分的接触,双方的MHC都进入了耐受名单。

反过来,也因为一样的原因,有些免疫细胞不能接触到的组织会终生不能耐受,比如人类的椎间盘一直与人体内其他组织隔绝,因而具有自体免疫异物特性

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